Urfa savaş bölgelerinin uzağında olduğu için, Ormanlı yöneticileri orayı güvende sanıyorlardı. Hatta başka bölgelerden gelen Ermeniler için burayı bir geçiş yolu tayin etmişlerdi, hatta Ermenilerin bazılarını buraya yerleştirmeyi bile düşünüyorlardı. Urfa’da isyan başlamadan önce, oradan en çok 10-15 ailenin yerinin değiştirilmesine karar verilmişti.
Urfa’da yaşayan Ermeniler, kendi soydaşlarının kitle halinde bölgelerinden geçip gittiğini görmüştü. Onların başına gelen hikâyeleri de duymuşlar ve kendi başlarına da geleceğinden korkmaya başlamışlardı. Daha önceden zaten silah saklamışlardı. Şehirdeki önde gelenler isyana karşıydılar, ama Mıgırdıç Yotneghperyan liderliğndeki bir grup isyan hazırlığı yaptı. 1915 Temmuz’unda bazı Taşnak liderleriyle Urfa’dan bazıları hapise atılmıştı. Diğer Taşnak savaşçıları şehirden kaçtılar, fakat sonradan geri gelip savaşı başlattılar.
1915 Ağustos başlarında jandarmanın evlerde silah araması yapması üzerine Urfa’da tehlike başgösterdi. Bir Ermeni evinden ateş açılıp iki jandarma eri öldürülmüştü. Takip eden muhasarada hem Ermenilerden hem jandarmadan kayıplar verildi. Bunun üzerine bir Müslüman ayak takımı güvenlik güçleri asayişi tekrar temin edene kadar çarşıdaki Ermenilere saldırdı.
Eylül’de büyük bir isyan koptu ve 25 gün sürdü. İsyana kalkışan Ermeniler çok iyi silahlanmışlardı, hatta makineli tüfekleri bile vardı. Şehirde hendekler kazmış, barikat kurmuşlardı. İsyanın ilk gününde asker ve Müslüman halktan 20 ölü ve 50 yaralı verildi. Takip eden günlerde daha yüksek bilinmeyen sayıda Müslüman ve Ermeni halkından kayıp verildi. Yerel güçler yeterli gelmediğinden, şehrin yöneticisi ordudan yardım istedi. Mektubunda, sadece isyankâr Ermenileri bastırmak için değil, yerli halkın intikam amacıyla Ermenilere saldırmasını önlemek için de askere ihtiyaç olduğunu bildirmişti. Suriye valisi Cemal Paşa Urfa’ya bir piyade taburu, bir süvari bölüğü ve iki top gönderdi. Asiler teslim olmayı reddedince, askerler Ermeni barikatlarına hücum etti. Asilerden çok azı teslim oldu; Mıgırdıç intihar etti.
Bunun üzerine Urfa’da yaşayan Ermenilerin %90’ı güneye iskân edilmek üzere yerlerinden edildi. Fakat Urfa’da Ermeni nüfusu devam etti. Bölge Ermenilerin yolu üzerinde merkezlerden olmaya devam etti ve yerleşim sona erdiğinde 6.000 Ermeni oraya yerleşti. Urfa’da Ermeni kaldı, ama bunlar oranın yerli ahalisi değillerdi.